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北京基因組所等揭示腫瘤相關巨噬細胞調控CD8 T細胞命運新機制

發布時間:2021/5/25 16:36:28編輯:Ma Liang
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  腫瘤免疫治療為癌癥患者帶來新的治療手段和希望,在多種腫瘤類型中得到了成功應用。一部分病人可以響應免疫治療并取得理想的治療效果,但大部分病人對免疫治療無法產生響應。其中一個重要原因是其腫瘤微環境中T細胞的功能已經處于不可逆的失調狀態。研究表明,腫瘤相關巨噬細胞是誘導T細胞功能失調的主力軍之一。作為免疫細胞的一員,巨噬細胞進入腫瘤微環境中后往往受到腫瘤的影響,轉變為促進腫瘤生長并抑制T細胞功能的狀態,但其調控機制尚不清晰。作為真核細胞中mRNA上豐度最高的修飾類型,m6A修飾可通過影響mRNA的穩定性及翻譯效率等過程對細胞功能進行精確調控。但近期的工作也發現,m6A修飾系統在多種類型腫瘤中處于失調狀態。那么,m6A修飾失調是否影響腫瘤相關巨噬細胞的功能,并參與其對T細胞功能的調控呢?  
  5月20日,中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)研究員韓大力課題組聯合清華大學免疫研究所研究員徐萌團隊,在Cancer Cell上,發表題為The loss of RNA N6-adenosine methyltransferase Mettl14 in tumor-associated macrophages promotes CD8  T cell dysfunction and tumor growth的研究論文,揭示了特定腫瘤相關巨噬細胞亞群通過表觀轉錄組層面調控CD8  T細胞功能的新機制:m6A甲基化酶METTL14在C1q 巨噬細胞中的喪失,導致巨噬細胞中Ebi3轉錄本上m6A修飾的降低和EBI3表達量的增加,進而誘導腫瘤浸潤的CD8  T細胞的功能失調。 
  研究發現,腫瘤相關巨噬細胞中存在一類C1q 巨噬細胞亞群,通過表面的免疫調節受體和T細胞相互作用。C1q 巨噬細胞亞群中富集和m6A修飾相關的基因(如Mettl14)。進一步探究m6A修飾在巨噬細胞中的作用,研究人員發現,在巨噬細胞中特異性敲除Mettl14的小鼠抗腫瘤能力低于野生型小鼠,腫瘤浸潤的CD8  T細胞比例顯著下降。單細胞測序數據表明,與野生型對照組相比,巨噬細胞中Mettl14的缺失可導致免疫微環境中浸潤的效應性CD8  T細胞和耗竭性T細胞前體細胞顯著減少,而活化異常且功能失調的中間態CD8  T細胞顯著增多。功能驗證進一步說明,巨噬細胞中Mettl14的缺失導致CD8  T細胞的殺傷性功能下降,并且上調表達共抑制性受體。這些結果說明,Mettl14缺失的巨噬細胞打破了CD8  T細胞分化的平衡,即抑制效應性CD8  T細胞的活化而促使CD8  T細胞功能失調。 
  通過整合分析野生型和Mettl14缺失的腫瘤相關巨噬細胞的m6A-seq和RNA-seq數據,發現Ebi3 mRNA上的m6A修飾水平在Mettl14缺失的巨噬細胞中顯著降低,Ebi3 mRNA水平和蛋白表達水平顯著提高。EBI3中和抗體通過挽救Mettl14條件性敲除小鼠中CD8  T細胞的殺傷性功能,顯著提高其抗腫瘤能力。結果表明,Mettl14缺失的巨噬細胞通過提高EBI3的表達量誘導CD8  T細胞功能失調。為了探究上述結論是否適用于病人腫瘤樣本,研究人員首先使用多色免疫組織化學染色技術,發現結腸癌病人的腫瘤樣本中巨噬細胞與CD8  T細胞的臨近位置關系。此外,腫瘤基質中METTL14的表達量與m6A修飾水平及CD8  T細胞的浸潤呈正相關關系。腫瘤基質的m6A修飾水平高的病人與m6A修飾水平低的病人相比,腫瘤基質中浸潤的CD8  T細胞效應性功能更好。 
  綜上,該研究報道了腫瘤相關巨噬細胞中RNA m6A修飾的失調導致EBI3表達量的上調,促使CD8  T細胞功能失調的新機制。研究表明,m6A修飾在表觀轉錄層面調控巨噬細胞的免疫調節功能,強調了巨噬細胞功能可塑性可通過表觀轉錄動態變化實現精準調控。研究人員提出,靶向Mettl14下游抑制CD8  T細胞功能的分子(如EBI3),有望恢復CD8  T細胞功能并提高現有PD-1/PD-L1阻斷抗體療法的響應率。 
  韓大力和徐萌為論文的共同通訊作者,清華大學博士生董麗輝、北京基因組所博士生陳傳遠和張亞偉為論文的共同第一作者。北京基因組所博士后常人葆、博士生梁廣豪和清華大學博士生郭霈錦、劉弋、李亦林和孫夢雪參與了研究工作。北京大學腫瘤醫院教授沈琳團隊、北京大學研究員劉君、中科院生態環境研究中心研究員汪海林和博士賴瑋毅、芝加哥大學Urszula Dougherty和Marc B. Bissonnette對論文做出貢獻。
 

微信號:ayiwangapp17

(來源: 中國科學院科技產業網 )

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